Un equipo de investigadores de Harvard Medical School identificó una molécula que, en ratones, ayudó a preservar la memoria y a limitar alteraciones cerebrales vinculadas con la edad. El trabajo, publicado en Nature Neuroscience, se centró en la proteína PLA2G2F, cuya actividad se asoció con menor inflamación, mejor control de grasas en el cerebro y mayor resistencia al deterioro cognitivo.
Los resultados no constituyen una terapia ni prueban que el mecanismo produzca el mismo efecto en seres humanos. Sin embargo, aportan datos sobre procesos biológicos que podrían explicar por qué algunas personas conservan sus capacidades cognitivas durante más tiempo pese al envejecimiento o a cambios cerebrales relacionados con el Alzheimer.
La investigación fue dirigida por Cinzia Vicidomini, investigadora del Hospital General de Massachusetts Brigham, junto con Amar Sahay, de Harvard y el Instituto Broad. Los científicos estudiaron el hipocampo, una zona cerebral decisiva para la formación de recuerdos y el aprendizaje.
Allí buscaron genes que se activaran cuando comenzaba la pérdida de sinapsis, los puntos de contacto mediante los que las neuronas se comunican. Ese proceso es uno de los rasgos que acompañan al deterioro cognitivo asociado con la edad.
El análisis llevó al gen Pla2g2f, encargado de producir una fosfolipasa secretada llamada PLA2G2F. Hasta ahora, su papel en el cerebro no estaba definido. El equipo detectó que su presencia aumentaba en el hipocampo de ratones envejecidos y en contextos de inflamación cerebral.
Además, los autores encontraron una asociación entre la actividad de esta molécula y la resiliencia cognitiva en muestras humanas. En particular, apareció vinculada con adultos mayores que tenían signos cerebrales compatibles con patología de Alzheimer, pero que mantenían un buen desempeño cognitivo.
Para comprobar su función, los investigadores modificaron los niveles de Pla2g2f en el cerebro de animales envejecidos mediante herramientas genéticas y virales. Al disminuir la actividad del gen, los ratones registraron peores resultados en evaluaciones de memoria dependiente del hipocampo.
El cambio no se limitó a la conducta. También se observó una mayor pérdida de sinapsis, inflamación cerebral y acumulación de gotas lipídicas. Los animales mostraron alteraciones en la producción y maduración de nuevas neuronas, así como un desequilibrio en el metabolismo de las grasas.
El estudio documentó, además, una mayor activación de la microglía y de los astrocitos. Ambas son células que cumplen tareas esenciales en el sistema nervioso: la primera participa en la respuesta inmunitaria y en la eliminación de residuos; la segunda contribuye al soporte y funcionamiento de las neuronas.
Estos resultados sugieren que PLA2G2F forma parte de una respuesta compensatoria del cerebro frente a los daños acumulados con el paso de los años.
El resultado opuesto se produjo cuando los científicos elevaron los niveles de la molécula. En los ratones, esa intervención limitó varios de los cambios asociados con el envejecimiento y protegió la memoria.
El efecto fue especialmente relevante en animales de mediana edad, antes de que el deterioro cognitivo fuera pronunciado. Según los autores, elevar PLA2G2F de forma temprana modificó la trayectoria de la pérdida de memoria ligada a la edad.
La investigación no plantea que la proteína detenga el envejecimiento ni que revierta el daño cerebral ya establecido. La hipótesis es más acotada: reforzar este mecanismo podría ayudar a que el cerebro soporte mejor algunos procesos que favorecen el deterioro cognitivo.
“Los hallazgos sugieren que aumentar la actividad de PLA2G2F durante el envejecimiento podría ayudar a mantener la resiliencia cognitiva”, indicaron los investigadores en la explicación difundida por el hospital.
Una de las claves del trabajo está en la microglía, las células inmunitarias residentes del cerebro. Durante el envejecimiento, estas células pueden acumular gotas lipídicas y ésteres de colesterol. Cuando eso ocurre, su capacidad para eliminar desechos, cuidar las sinapsis y asistir a las neuronas puede deteriorarse.
Los experimentos mostraron que PLA2G2F interviene en la regulación de esos lípidos. Su actividad redujo la carga de gotas de grasa en modelos de microglía obtenida a partir de células madre pluripotentes inducidas humanas.
Los autores también evaluaron una versión de la proteína con una modificación en su sitio catalítico, la zona que permite su actividad enzimática. Esa alteración impidió la movilización de las gotas lipídicas y se asoció con más gliosis reactiva e inflamación de la microglía.
Así, el trabajo sitúa a la homeostasis lipídica —el control del equilibrio de grasas en las células— como una posible pieza en la protección de los circuitos cerebrales que participan en la memoria.
El envejecimiento es el principal factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer. Por esa razón, entender por qué algunos cerebros resisten mejor la inflamación, la pérdida de conexiones neuronales y los trastornos metabólicos puede ser útil para el desarrollo de estrategias preventivas.
No obstante, el estudio tiene límites claros. La mayor parte de los experimentos se realizó en ratones, y todavía no se sabe si aumentar la actividad de PLA2G2F en el cerebro humano sería seguro, posible o eficaz. Tampoco se ha demostrado que esta vía prevenga el Alzheimer o el deterioro cognitivo leve.
Los investigadores señalaron que el próximo paso consiste en determinar cómo elevar la actividad de la molécula sin provocar efectos no deseados. Esa etapa requerirá estudios adicionales antes de considerar ensayos clínicos en pacientes.
